糖尿病治疗新突破!科学家发现了独立于胰岛素之外的新降糖途径

2022-02-15

       近日来自美国的索尔克生物研究所、荷兰的格罗宁根大学等研究机构的专家惊奇地发现了第二种降糖分子,它产生于脂肪组织中,与胰岛素一样,也能有效而快速地调节血糖。他们的发现可能导致治疗糖尿病的新疗法的开发。
       该研究发表在国际知名期刊Cell Metabolism上,研究表明一种名为FGF1的激素通过抑制脂肪分解来调节血糖。和胰岛素一样,FGF1通过抑制脂肪分解来控制血糖,但这两种激素的作用方式不同。更重要的是,这种独特的差异可以使FGF1能够安全和成功地降低胰岛素抵抗患者的血糖。
       在此之前,该团队研究人员发现外周给药FGF1可通过脂肪FGF受体1的介导迅速降低糖尿病小鼠模型的血糖水平,但其作用机制尚不清楚。在这篇文章中,他们进一步探究了这些现象背后的机制以及它们之间的联系。
       首先,研究人员为了验证FGF1 诱导的葡萄糖降低依赖于脂肪组织中FGFR1的表达,FGFR1在成熟脂肪细胞中被选择性敲除(adR1KO小鼠)。研究结果显示,FGF1迅速降低饮食诱导肥胖(DIO) 野生型(WT)小鼠的血糖水平,但未能影响adR1KO小鼠的血糖,这进一步验证了他们之前的研究结果。 
       鉴于adR1KO小鼠中胰岛素水平的增加,以及肝葡萄糖生成(HGP)和脂肪分解之间的联系,研究人员假设FGF1可能影响脂肪分解。为了探索这一概念,研究人员起初要确定是否FGF1基因敲除(F1KO)小鼠的脂解作用受到干扰。体外脂肪分解实验显示,F1KO小鼠的性腺脂肪组织(gWAT)的脂肪分解显著增加。
       此外,FGF1显著抑制基础和异丙肾上腺素(ISO)诱导的小鼠和源于脂肪细胞的人基质血管成分(SVF)的脂解反应,与脂肪细胞的内在效应一致。类似地,FGF1 以剂量依赖性方式抑制3T3-L1脂肪细胞中ISO诱导的脂解作用,这种作用被FGFR1抑制阻断。
       为了确定外源性FGF1是否可以类似地影响体内脂肪分解,研究人员将DIO adR1WT和adR1KO小鼠在注射FGF1之前禁食一夜,以尽量减少胰岛素的代偿性变化。研究结果显示,FGF1将adR1WT小鼠的血清游离脂肪酸水平降低了约 30%,但未能影响adR1KO小鼠。此外,FGF1以脂肪FGFR1依赖性方式抑制体外脂肪分解。作为体内脂肪分解的衡量标准,研究人员将FGF1预处理的adR1WT和 adR1KO小鼠都注射了放射性标记的油酸。在 FGF1处理的adR1WT小鼠中,油酸的部分转换率降低,表明基础脂肪分解较低。相比之下,adR1KO小鼠的油酸转换不受 FGF1预处理的影响。上述研究数据表明,FGF1-FGFR1信号传导是一种调节脂肪分解的新途径。 
       为了确定FGF1对脂解作用的抑制是否会显著降低HGP,研究人员探究了FGF1影响糖异生的能力。研究结果显示,用FGF1预处理的ob / ob小鼠从丙酮酸合成葡萄糖的能力显著降低(丙酮酸耐受性测试,PTT),而当甘油是外源性底物时(甘油耐受性测试,甘油 TT),则没有发现差异。此外,FGF1抑制丙酮酸利用的能力取决于脂肪细胞FGFR1 的表达。
       鉴于以上对丙酮酸和甘油利用的不同差异,使研究人员将目光聚焦到丙酮酸的下游。研究人员通过质谱法测量ob / ob小鼠肝脏中的糖异生中间体水平。丙酮酸下游的中间体,包括葡萄糖 6-磷酸(G6P)、果糖 6-磷酸 (F6P)、磷酸甘油酸 (PG)、磷酸烯醇丙酮酸(PEP)和草酰乙酸(OAA)在注射FGF1的小鼠中减少,而参与三羧酸的代谢物酸循环(TCA) 循环不受影响。此外,丙酮酸羧化酶变构激活剂乙酰辅酶A的水平降低。这些糖异生底物的减少主要在 adR1WT小鼠中重现,而adR1KO小鼠对FGF1的处理不敏感。另外,乙酰辅酶A的脂肪FGFR1依赖性降低伴随着丙酮酸羧化酶活性降低约50%。
       研究人员为了探究这些发现与葡萄糖稳态的相关性,在短期连续 FGF1 给药(0.5毫克/千克,每隔一天,一周)后,对ob/ob小鼠进行了高胰岛素钳夹实验。研究结果显示,内源性葡萄糖产生 (EGP) 减少了约 25%。在钳夹条件下,用FGF1处理的小鼠需要更高的外源性葡萄糖输注率(GIR)来维持葡萄糖设定点,这种影响主要归因于 EGP 的减少,因为葡萄糖代谢清除率(GDR) 未改变。上述研究数据表明,FGF1以脂肪FGFR1依赖性方式抑制HGP。
       胰岛素通过PDE3B的PI3K依赖性激活抑制脂肪分解。由于FGFR1激活也可以通过PI3K途径发出信号,因此研究人员探究了FGF1的抗脂解作用是否受到PI3K抑制剂wortmannin的影响。研究结果显示,与胰岛素信号通路相平行,抑制剂wortmannin消除了FGF1诱导的3T3-L1脂肪细胞中FFA释放的减少。此外,在基于CRE荧光素酶的报告基因实验显示,FGF1减弱了ISO诱导的cAMP和 cAMP/PKA信号传导的增加,暗示可能对磷酸二酯酶活性产生影响。有趣的是,PDE3B的抑制并未损害FGF1诱导的脂解抑制。相比之下,FGF1的抗脂解活性被3T3-L1脂肪细胞以及小鼠和人类SVF衍生的脂肪细胞中的PDE4选择性抑制剂阻断。研究人员为了进一步确定FGF1诱导的体内脂解抑制是否需要PDE4活性,在FGF1注射前1小时,给DIO小鼠灌胃PDE4抑制剂。研究结果显示,PDE4抑制阻断FGF1的抑制脂肪分解的能力。
       总之,研究人员报告了FGF1通过抑制脂肪脂解而显著降低HGP。胰岛素通过脂肪PDE3B抑制脂解,而FGF1依赖PDE4D,使FGF1/PDE4D通路在胰岛素抵抗下保持功能。最后他们进一步确定了Ser44是FGF1诱导PDE4D磷酸化的调节位点,受饱食-空腹循环的调节。
 
Sherry