肥胖会重塑机体免疫状态，甚至能将治病的药物变成“毒药”

       由索尔克研究所的Sagar P. Bapat、Ye Zheng和Ronald M. Evans，以及加州大学旧金山分校的Alexander Marson联合领导的研究团队，在著名期刊《自然》杂志发表了一项重要研究成果。

       他们发现，肥胖会重塑机体免疫状态，改变机体对免疫治疗药物的反应，在患有特应性皮炎的肥胖小鼠中，原本应由Th2细胞介导的免疫炎症反应竟然会转变为由Th17细胞主导。这一转变不仅会让肥胖小鼠表现出更严重的炎症反应，还导致原本有效的治疗药物变成加重病情的“毒药”。

       好消息是，他们还发现PPARγ是上述免疫反应转变的关键所在，而PPARγ激动剂（罗格列酮）可在不改变肥胖小鼠体重的情况下，对它们进行“免疫减脂”，逆转这一不利免疫状态。

       有很多临床研究表明，对于特应性皮炎和哮喘在内的多种免疫性炎症疾病，肥胖患者症状相对更加严重，并对对正常体重患者有效的治疗方式表现出抵抗性，但潜在的机制尚不清楚。

       为了更深入了解肥胖所致的免疫病理效应，Bapat团队首先构建了正常和肥胖（高脂饮食）的特应性皮炎小鼠模型（维生素D3类似物MC903诱导小鼠耳朵出现特应性皮炎）。

       他们发现，肥胖组小鼠表现出更明显的炎症反应，与对照组小鼠相比，耳朵厚度增加了2-4倍，且皮炎症状（红斑和鳞片）更加严重，组织学评估显示，肥胖组小鼠的表皮和真皮层扩张更明显，同时白细胞渗透数显著增加。 

       接着，Bapat团队通过流式细胞术分析了皮损中的T细胞情况，发现与正常组小鼠相比，肥胖组小鼠的CD4+T细胞数量显著增加，调节性T细胞和CD8+T细胞数量也有一定增加，这提示整体炎症反应的增加。

       而且，在CD4+T细胞亚群中，Th2细胞效应细胞因子IL-4和IL-13阳性的T细胞没有显著增加，Th17细胞效应细胞因子IL-17A和IL-17F阳性的T细胞则分别增加了6.5倍和11.5倍（P<0.01）。这表明肥胖可能使得原本应由Th2介导的炎症转变为由Th17主导的的炎症反应。 

       为了进一步验证及分析这一转变，Bapat团队使用单细胞RNA测序技术（scRNA-seq）系统地研究了两组小鼠皮炎组织中的T细胞分类。

       分析结果显示：CD4+T细胞主要包括4个T细胞亚群（注释为幼稚样、Th1、Th2和Th17）和一群循环细胞，正常组小鼠和肥胖组小鼠在细胞亚群上的分布及Th17细胞分化程度存在明显差异，正常组小鼠的Th17细胞更多的属于“早期”状态（表达Th17谱系转录因子RORC，但不表达效应细胞因子IL17A、IL17f或IL22，以及细胞因子受体IL23r），而肥胖组小鼠的大多数Th17细胞属于“成熟”状态（同时表达RORC、效应细胞因子和细胞因子受体）。 

       Bapat团队还分析了来自人类过敏性疾病患者的数据，其中包括59名特应性皮炎患者以及数百名哮喘患者。他们同样发现，肥胖患者中Th17细胞主导炎症的概率高于正常人群。

       这些数据表明，在人类和小鼠中，肥胖都会导致免疫状态的转变，从而导致炎症性疾病的病理机制改变。

       由于肥胖组小鼠存在异常的Th17介导的炎症反应，Bapat和他的同事强烈怀疑通过阻断Th2细胞效应因子IL-4和IL-13的治疗手段（该疗法已被证明在治疗由Th2驱动的严重过敏性疾病很有效，如哮喘、鼻窦炎、特应性皮炎等），能否对肥胖组小鼠起到治疗作用。

       通过使用抗IL-4和抗IL-13的中和抗体治疗两组小鼠后，Bapat团队发现，正如预期的那样，抗IL-4/IL-13治疗对正常组小鼠有显著效果，对肥胖组小鼠则无效，甚至使症状加重（出现小脓疱等严重特应性皮炎的症状）。

       让人吃惊的是，抗IL-4/IL-13治疗后肥胖组小鼠的IL-17F阳性细胞数量反而增加，提示抗IL-4/IL-13阻断Th2细胞治疗加重了肥胖组老鼠的非Th2细胞介导的炎症反应。 

       那到底是什么原因导致了肥胖组小鼠出现异常的免疫状态呢？

       Bapat和他的同事又分析了scRNA-seq数据，结果发现在正常组小鼠中，PPARγ（属于核激素受体超家族，对调节Th2细胞功能很重要）相关基因在Th2细胞中表达很高，然而，在肥胖组小鼠中这些基因则表达减少。这表明在肥胖组小鼠Th2细胞中，PPARγ活性降低。相比之下，两组小鼠Th17细胞中PPARγ相关基因表达没有显著差异。这些发现表明，PPARγ的正常表达可能对维持以Th2细胞主导炎症反应起重要作用，肥胖组小鼠Th2细胞中PPARγ功能受损，利于其他Th型细胞介导炎症反应。

       为了验证这一观点，Bapat团队构建了T细胞特异性PPARγ缺陷小鼠（PPARγ-TKO小鼠）。通过MC903诱导特应性皮炎后，PPARγ-TKO正常体重组小鼠出现了与野生型肥胖组小鼠类似的皮炎症状。

       流式细胞术及scRNA-seq均显示，PPARγ-TKO正常体重组小鼠以Th17细胞介导的炎症反应为主，抗IL-4/IL-13治疗同样会加重PPARγ-TKO小鼠的特应性皮炎症状。

       这些结果有力地支持了PPARγ是一个对维持体内Th2细胞介导炎症反应至关重要的因子。

       也就是说，正是PPARγ这个“身材控”（在正常体重小鼠中卖力干活，在肥胖小鼠中躺尸），拖了肥胖组T细胞的后腿。

       最后，Bapat团队尝试使用PPARγ激动剂罗格列酮（已被美国FDA批准用于治疗2型糖尿病）来重塑肥胖组小鼠免疫细胞介导的炎症状态。

       经试验后发现，PPARγ激动剂治疗可显著减轻肥胖组小鼠的皮炎症状，并使皮损组织恢复了以Th2细胞为主介导的炎症反应，使得抗IL-4/IL-13治疗对肥胖组小鼠有效。

       总的来说，Bapat团队的这个研究表明，肥胖会导致特应性皮炎中炎症状态从Th2细胞介导转变为Th17细胞主导，使得疾病的临床症状改变，及对原本有效的治疗手段反应异常。

       更为重要的是，Bapat团队发现这种免疫细胞状态是可以改变的，已经获批的PPARγ激动剂（如罗格列酮）可重塑机体免疫状态，进行“免疫减脂”。这些结果将有助于已经获得FDA批准的药物快速进入临床，为肥胖的过敏和哮喘患者提供更好的治疗方案。

 

Sean