乘风破浪的降脂新药：靶向PCSK9的药物，你了解多少？

       心血管疾病（CVD）是全球最主要的死亡原因之一，我国的CVD患病率也呈现逐年增长的趋势。加强血脂管理有利于控制心血管病危险因素，对降低心血管疾病的发病率、死亡率和致残率具有重要意义。

       前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）是一种参与调节肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）生命周期的分泌性蛋白。PCSK9可与LDLR的胞外结构域结合，使LDLR在溶酶体中的降解增强，从而引起循环LDL-C水平增高。PCSK9抑制剂能干扰PCSK9与LDLR的结合，减少LDLR的降解，从而降低血浆LDL-C水平。

       近年来，人类基因研究与生物技术的进步促进了PCSK9靶向治疗的迅速发展。本文对目前已有的PCSK9抑制剂进行了总结，并展望了这一领域未来的研究方向。 

       最早研发出的PCSK9抑制剂是两种全人源化单克隆抗体（mAbs），即阿利西尤单抗（Alirocumab）和依洛尤单抗（Evolocumab），可阻断循环PCSK9蛋白和LDLR之间的相互作用。这两种药物已获批用于临床。大型临床试验表明，两种药物均可使已接受最大耐受剂量他汀类药物治疗患者的血浆LDL-C水平降低约60%，并显著降低心血管事件发生率。

       Bococizumab是一种靶向PCSK9的人源化单克隆抗体，可显著降低心血管事件高风险患者的LDL-C水平和心血管事件发生率。然而，由于相当一部分患者会产生高滴度的抗药抗体，Bococizumab降低LDL-C水平的作用可能会随时间推移而减弱。这一发现证实，全人源化单克隆抗体在慢性病治疗方面优于人源化单克隆抗体。

       lerodalcibep是一种含PCSK9结合域和人血清白蛋白的重组融合蛋白，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段，显示出了较好的疗效。此外，一种基于RNA筛选出的一系列新型环肽口服小分子抑制剂，也可抑制PCSK9蛋白和LDLR之间的相互作用。

       CRISPR单碱基编辑技术是一种正处在动物实验阶段的降脂疗法。研究显示，在非人类灵长类动物中，单次输注被PCSK9信使RNA包围的脂质纳米颗粒，可有效降低PCSK9蛋白和LDL-C水平，且只有低水平的脱靶编辑。

       更多替代治疗（如锌指核酸酶、CRISPR-Cas9核酸酶）的研究正在进行中，还需要进一步评估脱靶编辑水平和长期安全性。

       PCSK9抑制剂的出现使临床医生对降脂治疗有了新的认识。其一，终生保持低水平的LDL-C对患者很重要，有必要尽早开始降脂治疗。其二，患者获益的多少与血浆LDL-C水平的绝对降低直接相关，心血管风险和LDL-C水平越高的患者通过降脂治疗获益越多。其三，LDL-C降低的程度比LDL-C降低的机制更重要。其四，LDL-C水平和心血管风险之间的关系是固定的，LDL-C降低越显著，心血管事件发生率越低。其五，所有关于PCSK9抑制剂的研究都招募了接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的患者，表明PCSK9抑制剂是心血管疾病二级预防中有效的辅助疗法，但该药作为一级预防或单药治疗的效果有待临床研究来进一步验证。其六，迄今为止，未发现PCSK9抑制剂（如单克隆抗体、Inclisiran）的不良事件风险（除注射部位反应外）比安慰剂大。

       PCSK9抑制剂领域的迅速发展为降脂治疗带来了新的希望。研究者使用人类遗传学的方法确定了功能缺失突变，并结合现代生物技术研发出了 "功能缺失 "疗法，使PCSK9靶向药物的进展达到了前所未有的水平。在其他有治疗前景的靶标领域中，包括脂蛋白A、脂蛋白C3和血管生成素样蛋白3（ANGPTL3），这些研究方法也已迅速投入使用。

 

Cindy