揭示胸腺上皮细胞通过模拟身体各种组织的身份让未成熟的T细胞学会区分敌我

       人类的免疫系统是一个几乎完美的防御机制。它保护身体免受致病细菌、病毒和其他病原体的侵害。它能检测到新生的肿瘤并将其消灭。它清理受伤或感染部位的细胞碎片。

       为了履行这些功能，免疫系统首先必须区分自我和非自我---一种非凡的选择能力，使它能够检测和破坏有害物，同时保护人体自身组织。如果免疫系统不能做出这种区分，它就会错误地对身体发起攻击，造成自身免疫性疾病。科学家们知道这种选择能力的一般原理已经有一段时间了，但免疫细胞究竟是如何学习区分敌我的，却一直不太了解。

       如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、日本庆应义塾大学和和歌山医科大学的研究人员确定了一个新的机制，解释了身体最强大的免疫部队---T细胞---是如何区分自我和非自我的。这项新的研究主要主要在小鼠身上进行。相关研究结果于2022年6月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Thymic epithelial cells co-opt lineage-defining transcription factors to eliminate autoreactive T cells”。

       这项新的研究显示作为产生和训练T细胞（一类免疫细胞）的器官，胸腺通过让新生的免疫细胞接触胸腺上皮细胞制造的蛋白，模拟整个身体的各种组织来教育它们。具体而言，该研究表明，通过呈现不同的身份，这些专门的胸腺上皮细胞为成熟的T细胞预演了它们一旦离开胸腺将会遇到的自我蛋白。

       论文通讯作者、哈佛医学院免疫学教授Diane Mathis说，“把它看作是在胸腺中重新创造了你的身体。对我来说，能够用自己的眼睛看到胸腺中的肌肉样细胞或几种非常不同类型的肠道细胞是一个启示。”

       Mathis说，这些发现揭示了适应性免疫系统如何获得辨别敌我的能力。这一关键识别系统出现功能故障可能会产生严重的后果。

       论文第一作者、哈佛医学院医学博士生Daniel Michelson说，“我们的免疫系统是超级强大的。它可以杀死我们体内的任何细胞，可以控制我们遇到的任何病原体，但这种力量也带来了巨大的责任。如果这种力量不受控制，它可能是致命的。在一些自身免疫性疾病中，它是致命的。”

       T细胞之所以被命名为T细胞，是因为它们在被释放到体内之前，在胸腺中成熟并学会了它们要做的任务，它们是免疫系统的精英部队，负责多种功能。它们识别并消除病原体和癌细胞；它们对过去遇到的病毒和细菌形成长期记忆；它们调节炎症并抑制过度活跃的免疫反应。但一个从未离开过胸腺的新生T细胞如何知道哪些蛋白是人体自身的，哪些预示着敌人的存在？

       Michelson说，“T细胞在胸腺中接受教育，但胸腺不是肠道，也不是胰腺。没有理由让这些T细胞在离开胸腺之前就能识别这些器官。”

       科学家们已知道这种早期训练确实发生在胸腺中，但胸腺使用的精确教育工具却让他们摸不着头脑。

       Michelson说，在20世纪中期之前，胸腺还没有引起科学界的兴趣，因为它被认为是退化的。但早在18世纪中期---远在科学家们知道胸腺的作用或适应性免疫系统的存在之前---生物学家们已经注意到胸腺中的细胞看起来不对劲。几十年来，他们在显微镜下看到的细胞看起来像是来自肌肉、肠道和皮肤。然而，胸腺却不是上述任何一种。这些观察貌似毫无意义。Michelson说，这项新的研究回顾了一个非常古老的发现，并将它放入一个全新的分子背景中。

       这项新的研究表明，这些教育细胞（teacher cell，即胸腺中对T细胞进行教育的细胞）因它们模拟不同组织的能力而被称为模拟细胞（mimetic cell），它们通过联合使用多种转录因子---驱动特定组织特异性的基因表达的蛋白---而发挥作用。当它们这样做时，这些模拟细胞有效地呈现出诸如皮肤、肺部、肝脏或肠道等组织的身份。这些作者的实验显示，它们随后向未成熟的T细胞展示自己，教它们自我耐受。

       这项新的研究表明，错误地对自我蛋白产生反应的训练中的T细胞要么收到自我毁灭的命令，要么被重新改用成其他类型的没有杀伤性但可抑制其他免疫细胞发动攻击的T细胞。Michelson说，“胸腺说：这个T细胞是自身反应性的，我们不希望它出现在我们的T细胞库中，让我们清除它。”

       到目前为止，人们认为消除自我反应性的T细胞主要是由一种叫做AIRE的蛋白来调节。Mathis实验室在阐明AIRE的功能方面起着至关重要的作用。这种蛋白的缺陷可导致一种严重的免疫综合征，其特点是出现多种类型的自身免疫性疾病。

       Mathis和Michelson在这项新的研究中寻求绘制参与AIRE功能的分子路径。然而，他们发现胸腺中的许多细胞并不表达AIRE蛋白，但仍然能够呈现不同组织类型的身份。他们意识到，AIRE只是这个故事的一部分。

       这些作者表示，这些新发现的模拟细胞很可能在与它们所模拟的组织类型相关的各种自身免疫性疾病中发挥作用，他们计划继续研究这一假设。

       Mathis说，“我们认为这是一个令人兴奋的发现，它可能为某些类型的自身免疫性疾病是如何产生的，以及更广泛地说，为自身免疫性的起源开辟一个全新的视野。”

       这些作者表示他们的下一步是更深入地了解支撑T细胞教育的分子机制，研究单个模拟细胞类型与T细胞功能和功能障碍之间的联系，并确定该机制如何在人类胸腺中发挥作用。

 

Sean